骨髓基质干细胞诱导分化为神经细胞的研究进展(1)
[摘要] 骨髓基质干细胞具有取材简单、增殖速度快、培养过程中始终保持多向分化的潜能等特点，已经成为干细胞研究领域的热点，是最好的组织工程种子细胞之一，还可以诱导分化为神经细胞。本文对骨髓基质干细胞诱导分化为神经细胞的研究进展作一综述。
[关键词] 骨髓基质干细胞；神经细胞；骨髓
[中图分类号] R329.2+4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2014)11(c)-0191-03
[Abstract] Bone marrow stromal cells has derived simple，fast growth，the training process remains much to differentiate and other characteristics，has been become the hot spot in the study of stem cells，is one of the best seed cells of tissue engineering.It can also differentiate into neural cells.The article reviewes the progress of induction of bone marrow stromal cells to neural cells and its mechanisms.
, 百拇医药
[Key words] Bone marrow stromal cells；Neural cells；Bone marrow
骨髓基质干细胞(bone marrow stromal cells，BMSCs)位于骨髓中，是具有自我复制和多向分化潜能的非造血干细胞[1]。由于BMSCs具有取材容易、培养简单、增殖能力强、可以传代并且不改变生物学特性以及没有伦理学及免疫排斥等优点而备受瞩目[2-3]，BMSCs为治疗中枢神经系统疾病的一种理想供体细胞[4-6]。本文将BMSCs诱导分化为神经细胞的研究现状作一综述。
1 BMSCs定向分化为神经细胞的研究现状
1.1 体内定向分化
大量研究表明，BMSCs在体内可以分化为神经细胞。有学者将来源于人的BMSCs注入小鼠纹状体内，5～72 d后发现，在脑组织切片上有供体细胞存在，同时无明显炎症反应和排斥反应[7]。Mezey等[8]进行了雄性和雌性小鼠BMSCs移植实验，将雄性小鼠的BMSCs植入雌性小鼠体内，一段时间后进行检测发现有携带Y染色体的神经细胞出现在雌性小鼠体内，提示雄性小鼠的 BMSCs在雌性小鼠的体内分化成神经细胞。Guillermo等[9]将BrdU标记的大鼠BMSCs注入胎龄为15 d的大鼠胚胎的侧脑室内，在胎龄18、20 d时检测发现移植的细胞形成细胞团，2个月时检测仍有少量的移植细胞存活，表明BMSCs可以在脑的微环境中分化为神经细胞并存活较长时间。Chen等[10]将BMSCs应用于脑外伤动物，发现其能分化为神经细胞，并对神经功能的恢复有明显的促进作用。上述实验表明，BMSCs在体内可以迁移、存活、在相应部位的微环境影响下可分化为神经细胞，并能发挥一定的神经修复功能。
, http://www.100md.com
1.2 体外定向分化
能在体外分化为有较完整功能的神经细胞，是BMSCs作为神经细胞移植的来源细胞应用于临床的基础，很多学者在如何诱导BMSCs分化为神经细胞方面做了大量有益的探索，取得了较大进展，截止目前，诱导方法大致可归纳为以下五种。
1.2.1 细胞因子诱导 细胞生长因子是目前主要的诱导剂，大量实验证明细胞因子对于具有BMSCs较强的诱导分化作用。有学者用浓度为10 ng/ml的碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)和10 ng/ml的表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)以及1 ng/ml的血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)联合诱导BMSCs，7 d后，部分细胞表达烯醇化酶和γ-氨基丁酸(GABA)等标志物[11]，该实验表明细胞因子和药物同时使用可在短时间内使BMSCs分化为神经细胞，但以何种剂量效果最好还有待进一步研究。
, 百拇医药
1.2.2 化学药物诱导 应用二甲基亚砜(DMSO)、β-巯基乙醇和丁羟茴香醚(BHA)体外诱导人和大鼠的BMSCs分化，所产生的细胞同时表达神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和神经丝蛋白(NF-M)等神经元标志物，提示BMSCs被诱导分化成神经细胞[12]。Black等[13]对Woodbury的实验进行改良，先用EGF和bFGF促进BMSCs增殖，再用DMSO和BHA联合诱导BMSCs分化成神经细胞，结果显示，BMSCs高表达NSE，说明细胞因子和化学药物有协同诱导BMSCs分化成神经细胞的作用。使用升白细胞药阿魏酸钠体外诱导BMSCs 3 h后，发现30%的BMSCs表达nestin，6 h后表达NSE和GFAP的细胞达67%，表明阿魏酸钠可以在体外诱导BMSCs分化为神经细胞[14]。
1.2.3 细胞共培养诱导 细胞共培养是指BMSCs和其他细胞一起培养，被其他细胞诱导分化为神经细胞。将BMSCs与鼠神经细胞共同培养，结果表明BMSCs与鼠脑细胞联合培养的情况下，BMSCs向神经细胞分化的能力明显强于BMSCs单独培养，可能由于两种细胞的接触加速了BMSCs的分化[15]。嗅鞘细胞(olfactory ensheathing cells，OECs)作为一种胶质细胞，具有促进神经细胞的生长和存活的作用，还可以通过分泌多种营养因子和黏附分子FNL、Tenacisn和laminin等来促进神经细胞的生长[16]；李升等[17]报道，将OECs和BMSCs联合培养，结果发现OECs能明显促进BMSCs向神经细胞分化。这些研究结果表明，OECs可能是通过分泌NGF、PDGF、神经营养素和脑源性营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)等多种神经营养因子来促进BMSCs向神经细胞分化。王鹏等[18]观察发现鼠脑胶质瘤细胞上清液可诱导人BMSCs表达神经细胞胞体和突起的特异性中间纤维，Hall等[19]发现BMSCs能在神经胶质瘤周围促进肿瘤间质生成，修复肿瘤周围受损的神经细胞，这为神经胶质瘤的治疗带来了福音。, http://www.100md.com(杨国宏等)
[关键词] 骨髓基质干细胞；神经细胞；骨髓
[中图分类号] R329.2+4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2014)11(c)-0191-03
[Abstract] Bone marrow stromal cells has derived simple，fast growth，the training process remains much to differentiate and other characteristics，has been become the hot spot in the study of stem cells，is one of the best seed cells of tissue engineering.It can also differentiate into neural cells.The article reviewes the progress of induction of bone marrow stromal cells to neural cells and its mechanisms.
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[Key words] Bone marrow stromal cells；Neural cells；Bone marrow
骨髓基质干细胞(bone marrow stromal cells，BMSCs)位于骨髓中，是具有自我复制和多向分化潜能的非造血干细胞[1]。由于BMSCs具有取材容易、培养简单、增殖能力强、可以传代并且不改变生物学特性以及没有伦理学及免疫排斥等优点而备受瞩目[2-3]，BMSCs为治疗中枢神经系统疾病的一种理想供体细胞[4-6]。本文将BMSCs诱导分化为神经细胞的研究现状作一综述。
1 BMSCs定向分化为神经细胞的研究现状
1.1 体内定向分化
大量研究表明，BMSCs在体内可以分化为神经细胞。有学者将来源于人的BMSCs注入小鼠纹状体内，5～72 d后发现，在脑组织切片上有供体细胞存在，同时无明显炎症反应和排斥反应[7]。Mezey等[8]进行了雄性和雌性小鼠BMSCs移植实验，将雄性小鼠的BMSCs植入雌性小鼠体内，一段时间后进行检测发现有携带Y染色体的神经细胞出现在雌性小鼠体内，提示雄性小鼠的 BMSCs在雌性小鼠的体内分化成神经细胞。Guillermo等[9]将BrdU标记的大鼠BMSCs注入胎龄为15 d的大鼠胚胎的侧脑室内，在胎龄18、20 d时检测发现移植的细胞形成细胞团，2个月时检测仍有少量的移植细胞存活，表明BMSCs可以在脑的微环境中分化为神经细胞并存活较长时间。Chen等[10]将BMSCs应用于脑外伤动物，发现其能分化为神经细胞，并对神经功能的恢复有明显的促进作用。上述实验表明，BMSCs在体内可以迁移、存活、在相应部位的微环境影响下可分化为神经细胞，并能发挥一定的神经修复功能。
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1.2 体外定向分化
能在体外分化为有较完整功能的神经细胞，是BMSCs作为神经细胞移植的来源细胞应用于临床的基础，很多学者在如何诱导BMSCs分化为神经细胞方面做了大量有益的探索，取得了较大进展，截止目前，诱导方法大致可归纳为以下五种。
1.2.1 细胞因子诱导 细胞生长因子是目前主要的诱导剂，大量实验证明细胞因子对于具有BMSCs较强的诱导分化作用。有学者用浓度为10 ng/ml的碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)和10 ng/ml的表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)以及1 ng/ml的血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)联合诱导BMSCs，7 d后，部分细胞表达烯醇化酶和γ-氨基丁酸(GABA)等标志物[11]，该实验表明细胞因子和药物同时使用可在短时间内使BMSCs分化为神经细胞，但以何种剂量效果最好还有待进一步研究。
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1.2.2 化学药物诱导 应用二甲基亚砜(DMSO)、β-巯基乙醇和丁羟茴香醚(BHA)体外诱导人和大鼠的BMSCs分化，所产生的细胞同时表达神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和神经丝蛋白(NF-M)等神经元标志物，提示BMSCs被诱导分化成神经细胞[12]。Black等[13]对Woodbury的实验进行改良，先用EGF和bFGF促进BMSCs增殖，再用DMSO和BHA联合诱导BMSCs分化成神经细胞，结果显示，BMSCs高表达NSE，说明细胞因子和化学药物有协同诱导BMSCs分化成神经细胞的作用。使用升白细胞药阿魏酸钠体外诱导BMSCs 3 h后，发现30%的BMSCs表达nestin，6 h后表达NSE和GFAP的细胞达67%，表明阿魏酸钠可以在体外诱导BMSCs分化为神经细胞[14]。
1.2.3 细胞共培养诱导 细胞共培养是指BMSCs和其他细胞一起培养，被其他细胞诱导分化为神经细胞。将BMSCs与鼠神经细胞共同培养，结果表明BMSCs与鼠脑细胞联合培养的情况下，BMSCs向神经细胞分化的能力明显强于BMSCs单独培养，可能由于两种细胞的接触加速了BMSCs的分化[15]。嗅鞘细胞(olfactory ensheathing cells，OECs)作为一种胶质细胞，具有促进神经细胞的生长和存活的作用，还可以通过分泌多种营养因子和黏附分子FNL、Tenacisn和laminin等来促进神经细胞的生长[16]；李升等[17]报道，将OECs和BMSCs联合培养，结果发现OECs能明显促进BMSCs向神经细胞分化。这些研究结果表明，OECs可能是通过分泌NGF、PDGF、神经营养素和脑源性营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)等多种神经营养因子来促进BMSCs向神经细胞分化。王鹏等[18]观察发现鼠脑胶质瘤细胞上清液可诱导人BMSCs表达神经细胞胞体和突起的特异性中间纤维，Hall等[19]发现BMSCs能在神经胶质瘤周围促进肿瘤间质生成，修复肿瘤周围受损的神经细胞，这为神经胶质瘤的治疗带来了福音。, http://www.100md.com(杨国宏等)