β-内酰胺类抗生素的应用与发展现状(1)
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【摘要】 β-内酰胺类抗生素是临床上最常用的抗菌药物。虽然已在临床经应用半个多世纪,但因其高效、低毒,至今仍是革兰阳性球菌(G+)感染的首选药物。70多年来,各种抗生素广泛应用于临床,在世界抗生素市场上占据主导地位,为人类健康作出了巨大的贡献。
【关键词】 β-内酰胺类;分类;应用
β-内酰胺类抗生素是临床上最常用的抗菌药物。自从Fleming在1929年报道了青霉素的抗菌作用后不久,抗菌药物就开始了抗生素时代。虽然已在临床经应用半个多世纪,但因其高效、低毒,至今仍是革兰阳性球菌(G+)感染的首选药物。70多年来,各种抗生素广泛应用于临床,在世界抗生素市场上占据主导地位,为人类健康作出了巨大的贡献。据英国咨询公司Michael Barbar and Association报告显示,1997年青霉素和头孢菌素销售额为110亿美元[1]。
1929年,青霉素被作为第一个β-内酰胺类抗生素应用于临床。1945年,头孢菌素C被发现。在青霉素及头孢菌素的结构中,均含有β-内酰胺环,它们为β-内酰胺类抗生素的代表药物。20世纪的六、七十年代,分别发展了以6-氨基青霉烷酸(6-ApA)及7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为母核的半合成青霉素类及头孢霉素类抗生素。此后,克拉维酸(又称棒酸),硫霉素等相继被发现。在此基础上,分别发展了单环β-丙酰胺类、氧青霉烯、碳青霉烯、碳头孢烯等一系列非典型β-内酰胺类抗生素。β-内酰胺类抗生素选择性地作用于细菌胞壁,而动物细胞无胞璧,故对人体安全。这类抗生素抗菌谱较广、抗菌活性强、毒性低、工业水平高、构效关系明确,可改造性大,因而得到大量开发应用,并在今后相当时期内,仍是抗生素发展的主流。
1 分类
β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类及其他非典型β-内酰胺类抗生素。
1.1 青霉素类 青霉素类是由苄青霉素发展而来的一类抗生素,自20世纪40年代投入使用以来,一直是应用广泛和重要的一类抗生素,主要包括天然青霉素和半合成青霉素两大类。
1.1.1 化学结构 青霉素类的主核为6-氨基青霉烷酸(6-APA),其基本结构是由6-APA及侧链组成,6-APA是由一个噻唑环(A)连接一β-内酰胺环(B)组成,β-内酰胺环为维持抗菌活性的最基本结构。侧链上的R经结构改造接上不同基团,形成各种半合成青霉素类。
1.1.2 临床应用 青霉素主要作用于革兰阳性细菌、阴性球菌及螺旋体。大多数革兰阴性杆菌对青霉素不敏感。青霉素对阿米巴、立克次体、真菌及病毒完全无效。
青霉素为治疗溶血性链球菌感染,敏感葡萄球菌感染、草绿色链球菌感染、肺炎球菌感染、革兰阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体、苍白密螺旋体(梅毒螺旋体)、回归热螺旋体病及放线菌病等的首选药。
1.1.3 作用机制 青霉素与其他β-内酰胺类抗生素作用机制均相似,都是干扰敏感细菌细胞壁黏肽的合成,使细菌细胞壁缺损,菌体失去渗透保护屏障,导致细菌肿胀、变形,在自溶酶激活下,细菌破裂溶解而死亡。其作用的靶分子是一系列存在于细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)。青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强,而对已合成细胞壁,处于静止期者作用弱,故称繁殖期杀菌剂。哺乳动物和真菌无细胞壁结构,故对人类毒性小,对真菌感染无效。
1.1.4 不良反应 青霉素对人体毒性极低,除肌肉注射引起局部刺激疼痛、钾盐大量静脉注射易致高血钾症、普鲁卡因青霉素大剂量因快速释出普鲁卡因可致头晕、头痛等外,最主要的为过敏反应。常见药疹、荨麻疹、药热、支气管哮喘、脉管炎、血清病样反应、甚至剥脱性皮炎及过敏性休克等。青霉素类药物过敏反应发生率为0.7%~10%。为防止各种过敏反应,应详细询问病史,包括用药史,药物过敏史,家属过敏史,并进行青霉素皮肤过敏试验。应用青霉素及皮试时应作好急救准备,如肾上腺素、氢化可的松等药物和注射器材,以便一旦发生过敏休克,能及时治疗。
1.2 头孢菌素类 头孢菌素是从头孢菌素C的产生菌中发现的,随后在真菌培养液中分离出几种抗菌成分也包含有头孢菌素C。现在临床上使用的头孢菌素是以头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)接上不同侧链而制成的半合成抗生素。头孢菌素类与青霉素类抗生素在抗菌机制上相同,即主要与PBP-1和PBP-3结合,在化学结构上也有相同之处,即都有一个β-内酰胺环。但由于母核7位取代基(R1)的不同,其抗菌谱和对β-内酰胺酶的稳定性出现差异。头孢菌素与青霉素类比较,其特点是:对β-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高,抗菌谱比青霉素类广、抗菌作用强、过敏反应少、毒性小。根据头孢菌素类的抗菌谱,对β-内酰胺酶的稳定性,抗革兰氏阴性杆菌活性的不同,对肾脏毒性及临床应用的差异,目前可将头孢菌素类分为四代。
1.2.1 第一代头孢菌素 主要代表药物有头孢唑啉,头孢羟氨苄,头孢氨苄,头孢噻吩,头孢匹林,头孢拉啶等。对革兰阳性球菌敏感,包括肺炎球菌、链球菌、葡萄球菌;对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶的稳定性优于第二代和第三代;对革兰阴性杆菌,肺炎杆菌及异型变形杆菌敏感;对革兰阴性杆菌的作用弱于第二、第三代,对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶不稳定;对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效;某些品种对肾脏有一定毒性。
该类药物的不良反应主要有两类:首先是过敏反应,头孢菌素类与青霉素类有交叉过敏,交叉过敏发生率约20%;其次是肾脏毒性,大剂量使用,或与氨基苷类抗生素联合应用时易造成肾功能障碍。
1.2.2 第二代头孢菌素 主要代表药物为头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多、头孢尼西、头孢雷特。该类药物除对革兰阴性菌有较宽的作用范围外,第二代与第一代抗菌作用相仿;对多数β-内酰胺酶稳定,对革兰阴性菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、痢疾志贺菌、阴沟杆菌等的作用较第一代强,而对革兰阳性菌较第一代弱,对某些肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌作用仍较差,肾脏毒性比第一代低。
第二代头孢菌素可用于与第一代相同适应证的轻、中度感染患者。可作为一般革兰阴性菌感染的首选药物,适用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织、骨组织、骨关节、妇科等感染以及耐青霉素的淋病的治疗。
1.2.3 第三代头孢菌素 主要代表药物包括头孢噻肟、头孢他定、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢曲松、头孢克肟等。该类药物对革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶高度稳定,对革兰阴性杆菌的作用强于第一、第二代头孢菌素,对革兰阳性菌作用弱于第一、第二代;具有很强的组织穿透力,体内分布广泛,可在组织、体腔、体液中达到有效浓度;抗菌谱宽,对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用;对肾基本无毒性。
第三代头孢菌素主要用于治疗重症耐药菌引起的感染或以革兰阴性杆菌为主要致病菌,兼有厌氧菌和革兰阳性菌的混合感染。由于第三代头孢菌素组织穿透力强,分布广,机体各部位均可达到有效浓度,可用于呼吸道、泌尿道、胃肠道、胆道、胸腔、腹腔、盆腔、骨关节、皮肤软组织等部位的重症感染 ......
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